COMPLICAȚIILE
DIABETULUI ZAHARAT:

Complicațiile acute ale diabetului zaharat:

• Coma diabetică acidocetozică

• Coma diabetică hiperosmolară fără cetoacidoză

• Acidoza lactică

• Coma hipoglicemică

Complicațiile cronice ale diabetului zaharat:

• Complicații microvasculare

• Nefropatia diabetică

• Retinopatia dibetică

• Neuropatia dibetică

• Complicații macrovasculare

• Afectarea coronariană

• Arteriopatia membrelor inferioare

• Boala arterelor cerebrale

• Alte complicații cronice diabetice: Piciorul diabetic (micro- și macroangiopatie)

Patogenia complicaţiilor cronice ale diabetului zaharat poate fi microvasculară (nefropatia diabetică, retinopatia dibetică, neuropatia diabetică, piciorul diabetic), dar şi macrovasculară (afectarea coronariană, arteriopatia membrelor inferioare, boala arterelor cerebrale).

Efectele diabetului zaharat asupra sistemului nervos cuprind atât afectarea sistemului nervos central, a sistemului nervos periferic, cât și afectarea sistemului nervos vegetativ:

EFECTELE DIABETULUI ZAHARAT ASUPRA SISTEMULUI NERVOS:

Sistemul nervos central:

• Accident vascular cerebral (macroangiopatie diabetică)

• Ischemia măduvei spinării

Sistemul nervos periferic:

• Polineuropatii: senzitivo-motorie (distală, simetrică) și proximală asimetrică (unilaterală)

• Mononeuropatii:

1. Cel mai frecvent afectat – N.C. III

2. Alți nervi cranieni afectați: N.C. IV, VI; rareori: N.C. I, II, VII, VIII

3. Alți nervi periferici (nervi toracici  – slăbiciunea musculaturii abdominale)

Sistemul nervos vegetativ:

• Disfuncții ale vezicii urinare

• Impotență

• Diaree

• Necrobiosis lipodica

• Osteoartropatie

• Ulcerații cutanate.

(Mumenthaler M., Mattle H., Neurology, 4th Edition, 2003, pag. 600 si 602)

NEUROPATIA N.C. VII LA PACIENȚII DIABETICI

Neuropatiile faciale apar mai frecvent la pacienții diabetici, dar acest lucru ar putea fi doar o coincidență, prin manifestarea simultană a două afecțiuni extrem de frecvente. (Karnes W.E., Diseases of the seventh cranial nerve, Peripherial neuropathy, 3rd ed., 1993, 818-36)

De asemenea, prezența concomitentă a diabetului zaharat și a parezei faciale Bell este mai frecvent întâlnită la pacienții vârstnici și la cei cu pareză facială recurentă. (Adour K.K., Wingerd J., Dody H.E., Prevalence of concurrent diabetes mellitus and idiopathic facial paralysis (Bell’s palsy), Diabetes, 1975:24:449-51)

FIZIOPATOLOGIA TULBURĂRILOR METABOLICE ÎN DIABETUL ZAHARAT

Tulburările metabolice în diabetul zaharat se produc prin următoarele mecanisme:

a.Hiperinsulinismul, rezistența la acțiunea insulinei, hiperglicemia cronică = factorul esențial

b.Glicozilarea enzimatică și în mod special glicozilarea neenzimatică a proteinelor

c. Activarea căii poliol

d. Stresul oxidativ și compușii oxidanți

e.Disfuncții vasculare și modificări ale factorilor de hemostază

f. Perturbarea metabolismului lipidic

g. Modificări ale factorilor neurotrofici

h. Mecanisme mediate imun.

(Anders A.F. Sima, Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes, Seminars in Neurology, Vol. 16 No. 2, June 1996)

a. Hiperglicemia cronică determină:

• Creșterea nivelului endoneural de glucoză și fructoză, având ca rezultat afectarea schimburilor axono-plasmatice

• Acumularea endoneurală de sorbitol

• Depletia de mioinozitol, cu scăderea activității Na+-K+ – ATP-azei, acumulare endoneurală de sodiu, disfuncție axonoglială și demielinizare segmentară (mecanism discutabil). (Peter Kempler, Neuropathies, 1996, pag. 36)

b. În ceea ce privește glicozilarea ne­en­zi­ma­tică a proteinelor (glicarea proteinelor), numeroase studii au relevat următoarele date:

• Glicarea proteinelor se produce propor­țio­nal cu severitatea glicemiei.

• Și glucoza se leagă neenzimatic de proteinele structurale, formând produși de glicare finală (AGEs). (Brownlee M., Cerami A., The biochemistry of the complications of diabetes mellitus, Annu Rev Biochem 1981:50:385-432)

• Numeroase studii au demonstrat glicarea proteinelor din nervi (proteinele mielinei, tubulinei, din neurofilamente, din colagenul perineural, fracțiuni ale membranei bazale). (Cullum N.A., Mahon J., Stringer K., Mc Lean W.G., Glycation of rat sciatic nervetubulin in experimental diabetes mellitus. Diabetologia. 1991:34:387-9)

• Glicarea proteinelor constitutive din membrana bazală are ca rezultat creșterea permeabilității pentru macromolecule la nivelul nervului și anomalii secundare ale transportului axonal. Alături de scăderea sintezei proteice la nivelul perikarionului, aceste anomalii pot constitui baza pentru atrofia axonală distală. (Yagihashi S., Pathology and pathogenic  mechanisms in diabetic neuropathy. Diabetes Metab. Rev 1995:11:193-227)

• Glicarea proteinelor, cuplată cu producția crescută de radicali liberi, are efecte distrugătoare asupra celulelor endoteliale, via peroxidarea lipidelor, și asupra fluxului sangvin endoneural, prin creșterea raportului tromboxan/prostaciclină, având ca rezultat final creșterea rezistenței vasculare, vasoconstricția și agregarea plachetară. (Brownlee M., Cerami A., Vlassara H., Advanced products of non enzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic vascular diseases. Diabetes Metab Rev 1988:4:437-5)

• Glicarea proteinelor are și un efect inhibitor asupra producției de NO, afectând vasodilatația la nivel endotelial (Bucala R. and col., Advanced glycosylation products quench nitric oxide synthase and mediate defective endothelium-dependent vasidilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991;87: 432-8)

c. Activarea căii poliol:

• În condiții de hiperglicemie, glucoza se metabolizează pe calea poliol, cu ajutorul aldozo-reductazei, upreglată prin prezența efectului osmotic al hiperglicemiei. (Ghahary A. , Chakrabarti S., Murphy L.J., Sima A.A.F., Effect of insulin and statil on aldose reductase expression in diabetic rats. Diabetes, 1991:40:1931-6)

• Studiile imunohistochimice au localizat calea poliol la nivelul endoteliului endoneural și pericitelor, și la nivelul nodului Ranvier al fibrelor mielinizate. (Chakrabarti S., Sima A.A.F., Nakajima S., et al, Aldose reductase in the BB-rat. Isolation, immunological indentification and localization in the retina and peripheral nerve. Diabetologia 1987:30:244-51)

• Activarea căii poliol are ca rezultat acumularea de sorbitol și fructoză, cu depleția secundară a altor substanțe osmotic active, cum ar fi mioinozitolul. (Stevens N.J., Lattimer S.A., Kamijo M., et al, Osmotically induced nerve taurin depletion in experimental diabetes: a hypotheyical mediator of paintful neuropathy. Diabetologia 1993:36:608-14)

• În mod secundar, pot fi afectate și unele substanțe vasoactive: scăderea producției de NO, ce are un important efect vasodilatator. (Cameron N.E., Cotter M.A., Impaired contraction and relaxation in aorta from streptozocin-diabetic rats: role of the polyol pathway activity. Diabetologia 1992:35:1011-9)

• Din datele experimentale, rezultă că activarea căii poliol are cel mai important impact în cursul fazelor inițiale ale afectării neuropatice. (Anders A.F. Sima, Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes, Seminars in Neurology, Vol. 16 No. 2, June 1996)

d. Stresul oxidativ are următoarele efecte:

• Distrugerea acizilor nucleici

• Fragmentarea proteinelor

• Peroxidarea lipidelor (sunt afectate: lipidele circulante, lipidele din membranele celulare, lipidele din teaca de mielină)

e. Modificările factorilor de hemostază constau în:

1. alterări ale structurii capilarelor

2.alterări ale coagulabilității sângelui, cu creșterea agregării plachetare

3.creșterea rezistenței vasculare endoneurale

4.scăderea fluxului sangvin în vasa nervorum

5. hipoxie endoneurală

6. atrofie axonală consecutivă, ce afectează procesele axo-plasmatice normale.(Peter Kempler, Neuropathies, 1996, pag. 36)

*Alte mecanisme vasoactive posibil implicate: reactivitate crescută la fenilefrină sau noradrenalină, mai ales la nivelul vaselor de rezistență. (Morff RJ, Microvascular reactivity to norepinephrine at different arteriolar levelsand durations of streptozocin-induced diabetes. Diabetes 1990:39:354-60); sistemul renină-angiotensină-aldosteron (Cameron NE, Cotter MA, The ralationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications. Diabetes. Metab. Rev 1994:10:189-224).

f. Numeroase substanțe intervin în perturbarea metabolismului lipidic:

• Hiperglicemia cronică influențează metabolismul lipidic, prin intervenția produșilor de metabolizare ai acidului arahidonic.

• Prostaciclinele sunt substanțe vasoactive puternice ce par a fi parțial responsabile de reducerea fluxului sangvin la nivelul nervului cu afectare diabetică. (Anders A.F. Sima, Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes, Seminars in Neurology, Vol. 16 No. 2, June 1996)

• Studiile au demonstrat scăderea producției de prostaciclină în nervii periferici. Ca rezultat al reducerii PGE1, se produce vasoconstricție și hipoxie, cu scăderea conducerii nervoase și degenerare axonală. (Sima AAF, Ristic H., Merry A., et al., The primary preventional and secondary interventative effects of acetyl L-carnitine on diabetic neuropathy in BB/W rat. J.Clin. Invest 1996;97:1900-07)

g. Modificări ale factorilor neurotrofici:

• În patogeneza diabetului zaharat au fost implicați mai mulți factori de creștere neuronală: NGF1 și factorul de creștere insulin-like (IGFs) au un nivel redus atât în diabetul clinic cât și în cel indus experimental.

• Aceste peptide par a avea un rol important în geneza, dar mai ales în repararea defectuoasă a nervilor afectați de neuropatia diabetică. (Levitan I, Merry AC, Ristic H, Sima AAF, Decreased and attenuated gene expressions of IGF1 and IGF1R following sciatic nerve axonotomy in the BB/W rat. Proc Neurodiab IV, 1994:12)

h. Mecanisme mediate imun:

• Rolul sistemului imun în patogenia neuropatiei diabetice este sugerat în special în legătură cu procesele de regenerare nervoasă.

• Macrofagele și celulele T au un rol important în procesele fundamentale de la nivelul nervului.

• Inițierea degenerescenței walleriene urmând unei leziuni nervoase, producția locală de factori de creștere și regenerarea nervoasă sunt intens dependente de interacțiunea dintre nervul periferic și macrofagele activate. (Anders A.F. Sima, Metabolic alterations of peripheral nerve in diabetes, Seminars in Neurology, Vol. 16 No. 2, June 1996)

Clasic, septicemia este definităca o infecție generalizată, caracterizată prin descărcări repetate de bacterii patogene și toxine în sânge; pornind de la un focar septic, migrarea continuă sau discontinuă de bacterii produce semne generale grave prin embolii microbiene și toxine, dar și prin produși de dezintegrare celulară. Conform acestui concept, septicemia recunoaşte ca etape clinico patogenice: poarta de intrare (cutanată, respiratorie, digestivă, genito-urinară etc.), focarul septic primar unde microorganismele se multiplică (poate fi situat la poarta de intrare, în imediata vecinătate a acesteia sau la distanţă, condiţia fiind ca zona să fie bine vascularizată), metastazele septice (dependente de legile circulatorii ale focarului septic primar) şi manifestări generale grave (febra, frisoane, fenomene nervoase, erupţii cutanate etc. – produse prin migrarea germenilor şi a toxinelor în sânge). Agenţii etiologici ai septicemiei pot fi bacteriile (stafilococi, streptococi, enterobacteriacee, meningococ, gonococ, bacilul carbunos, listeria, anaerobi etc.), fungii (candida, criptococ, aspergilus), actinomicetele, virusurile.

În 1991, Conferința de consens a ACCT/SCCM a stabilit noi criterii în definirea termenilor de răspuns inflamator sistemic (SIRS), sepsis, sepsis sever, șoc septic (Tabel 1).

În patogenia sepsisului sunt implicate exo/endotoxinele bacteriene, care produc activarea sistemelor complementului, coagulării, macrofage/monocite, celule endoteliale, aceste mecanisme fiind sintetizate de către Bone R.C. și Saez-Llorens (Fig. 1).

Un rol deosebit în acestă cascadă a sepsisului este atribuit citokinelor, unele dintre acestea cu acțiune proinflamatorie (IL-1, TNFα, IL-6, IL-12), altele cu acțiune antiinflamatorie (IL-4, IL-10, IL-13, G-CSF), între care în mod normal ar trebui să existe un echilibru. În momentul actual se discută în patogenia sepsisului despre o disonanță imunologică, respectiv despre un dezechilibru între răspunsul pro-inflamator și cel anti-inflamator compensator, considerându-se că sepsisul reprezintă un răspuns imun neadecvat la infecție, pacienții cu sepsis comportându-se ca imunodeprimaţi.

Mecanismele imunodepresiei în sepsis ar fi multiple: modificarea răspunsului Th1 (proinflamator) în răspuns Th2 (antiinflamator), anergia și apoptoza celulelor efectoare ale sistemului imun. Un alt mecanism patogenic discutat la ora actuală în sepsis este cel de „hibernare” („îngheţare”) celulară, promotorii acestui concept considerând că o parte din disfuncția organică din sepsis se datorează activării unor mecanisme defensive cu rol în reducerea metabolismului celular, având drept argument discordanța dintre aspectul histologic și gradul disfuncției organice.

Diagnosticul sepsisului

standardul de aur în diagnosticul sepsisului rămâne hemocultura, în acest mod fiind izolat agentul etiologic, fiind determinată sensibilitatea la antimicrobiene (C.M.I. – concentrația minimă inhibitorie, C.M.B. – concentrația minimă bactericidă) și find apreciată eficiența terapeutică (N.E.I. – nivelul eficienței inhibitorii, N.E.B. – nivelul eficienței bactericide).

Totuși, anumite limitări în practicarea hemoculturii, legate de intervalul de timp necesar creșterii microorganismelor, în special a celor cu creștere lentă sau necultivabile, precum și a celor prezente în concentrații foarte scăzute, au dus la apariția unor metode moleculare alternative de diagnostic rapid ale sepsisului. De precizat că acestea au o valoare orientativă, neputând preciza agentul etiologic și sensibilitatea acestuia la antimicrobiene. Unele dintre acestea au intrat în practica clinică curentă şi anume Proteina C reactivă (CRP) și Procalcitonina (PCT) – pentru sepsisul  bacterian, Mannan (M) și Antimannan (AM) – pentru sepsisul fungic, altele fiind încă în studiu: Amiloidul seric A (SAA) – pentru sepsis bacterian și Proteina 10 IFN-γ inductibilă (IP-10) – pentru infecţii virale.
O comparație între principalii markeri utilizați în diagnosticul precoce al sepsisului este redată în Tabelul 2. T. Chan și F. Gu au imaginat în 2011 un algoritm de diagnostic al tipului de infecție în funcție de valoarea acestor biomarkeri.

Terapia sepsisului

componentele terapiei sepsisului, sepsisului sever și șocului septic includ:• Stabilizarea funcțiilor vitale; • Identificarea și asanarea focarelor septice; • Antibioterapia; • Suportul sau substituția funcțiilor de organ (ventilația artificială, catecolaminoterapie diferențiată, hemofiltrare); • Optimizarea terapiei generale – terapie imunomodulatoare.

Dintre acestea, în continuare vor fi discutate antibioterapia și terapia imunomodulatoare, în care au apărut progrese semnificative în ultimii ani.

Clasic, antibioterapia de primă intenție se bazează pe criterii de probabilitate: • Etiologică – funcție de vârstă, poartă de intrare, tablou clinic și evolutiv; • Sensibilitate: statistică (pe cercetări existente), de selectare, de adaptare rapidă; • Difuziune tisulară; • Toxicitate; • Toleranță individuală.

Ulterior, aceasta va fi remaniată în funcție de parametrii clinici (scăderea febrei, ameliorarea stării generale, regresia focarelor infecțioase, remisiunea sindromului infecțios) și, în primul rând, bacteriologici (negativarea hemoculturilor), trecându-se la escaladare sau dezescaladare în funcție de parametrii mai sus-menționați și, în primul rând, în funcție de sensibilitatea la antibiotice a germenilor izolați.

În ultimii ani este utilizat din ce în ce mai frecvent scorul Carmeli pentru alegerea antibioterapiei adecvate, cel care introduce un termen nou – infecție asociată îngrijirilor medicale, pe lângă cele două tipuri clasice: comunitară și nosocomială. Acest scor utilizează trei parametri: contactul cu sistemul sanitar, tratamentul antibiotic în antecedente și caracteristicile pacientului, luându-se în considerare cel mai mare scor obținut. Scorul Carmeli și alegerea antibioterapiei în funcție de acesta sunt redate în Tabelul 3 și Tabelul 4.

Având în vedere datele recente privind rolul imunodepresiei în sepsis, progresele în terapie din ultimii ani sunt legate de imunomodulare, multe dintre cele enumerate mai jos fiind încă în studiu: • Ac mono/policlonali anti-lipopolizaharid (endotoxină); • Vizarea mediatoriilor inflamației: Ac policlonali anti-TNFα, antagonişti R IL-1, factori inhibitori ai macrofagelor (MIFs); • Vizarea endoteliului: proteina C activată, selectine; • Corticoterapie în doze mici, fiziologice, în șocul septic; • Controlul glicemiei – insulină (țintă < 180 mg/dl); • Antioxidanți; • Hemofiltrare; • Imunostimulare (IFN-γ, G-CSF, Ig); • Imunonutriţie – acizi grași polinesaturaţi; • Timozin-1, ulinastatin, claritromicina.

O reprezentare schematică a terapiilor imunomodulatoare în sepsis, preluate din Immunotherapy 2011, este prezentată în Fig. 2.

Dintre acestea, proteina C activată este deja utilizată în tratamentul sepsisului, aceasta acționând pe multiple căi patogenice, respectiv la nivelul sistemului coagulării, sistemului fibrinolitic, sistemului monocite-macrofage și celulelor endoteliale, așa cum este prezentat în Fig. 3.

în concluzie, în ultimii ani s-au produs schimbări majore în abordarea problemei sepsisului: • bolnavul septic are compromis sistemul imun și incapacitatea de a eradica agentul patogen; • mecanismul producerii disfuncției, insuficienței de organ și decesului este încă incomplet cunoscut; • biomarkerii serici ajută în diagnosticul precoce al sepsisului, însă valoarea lor e orientativă; • proteina C activată și imunomodularea reprezintă progresele și perspectivele în terapie; • în viitor terapia poate fi direcționată spre stimularea/inhibarea răspunsului imun al pacientului, care depinde de polimorfismul său genetic, durata bolii, de proprietățile agentului patogen.

Ultimul deceniu a fost marcat de o dinamică extraordinară a studiilor privind etiologia, patogenia, epidemiologia, morfogeneza, mutaţiile genice şi intervenţiile terapeutice. Pentru fundamentarea acestor studii clinicienii şi cercetătorii recurg deseori la comparaţii între pacienţi sau între sindroame. De aceea este necesară standardizarea termenilor folosiţi în descrierea fenotipului uman astfel încât să se ajungă la o uniformizare a lor, acceptată internaţional. În acest scop sunt constituite grupuri internaţionale de studiu, special formate pentru a încerca să ordoneze acest domeniu aparent foarte stufos.

În lucrarea de faţă continuăm prezentarea de selecţiuni din terminologia standard propusă pentru regiunea facială, iar în ediţii viitoare vom aborda succesiv alte regiuni anatomice.

Dismorfismul facial

Faciesul este definit ca „aspectul caracteristic al feţei în cursul unei boli; fizionomia bolnavului” (DEX). Faciesul nu este aşadar o regiune anatomică, ci este aspectul pe care îl realizează mai multe formaţiuni anatomice distincte: fruntea, ochii, nasul, gura, obrajii, maxilarul, mandibula, urechile şi elemente anatomice conexe lor. De cele mai multe ori, anomaliile faciale sunt asociate celor craniene, motiv pentru care s-a statornicit în practica curentă ca şi în literatura de specialitate termenul de dismorfism cranio-facial. Cele mai multe anomalii faciale sunt fie variante anatomice comune, fie anomalii minore; semnificația lor trebuie prin urmare să fie interpretată în contextul asocierii cu alte anomalii minore sau majore.

Din punct de vedere somatic, faţa poate fi împărţită în 3 etaje succesive în plan vertical (Fig. 1): regiunea superioară, regiunea mijlocie şi regiunea inferioară.

Regiunea superioară cuprinde fruntea, glabela şi creasta orbitală superioară. Fruntea este partea feţei delimitată superior de linia de inserţie a părului, inferior de sprâncene, iar lateral de oasele temporale. Glabela este punctul cel mai proeminent al osului frontal, situat deasupra rădăcinii nasului. Creasta orbitală superioară este formată din porţiunea supraorbitală a osului frontal.

Regiunea mijlocie este partea feței delimitată superior de marginea inferioară a orbitei, iar inferior de baza piramidei nazale. Ea cuprinde: maxila, procesul malar, proeminența zigomatică (pomeții obrajilor) și nasul, inclusiv șanțul naso-labial (această regiune va fi prezentată distinct).  Maxila sau maxilarul superior este un os pereche, unit pe linia mediană și pe care sunt fixați dinții superiori. Procesul malar este format din partea cea mai superioară și mediană a maxilei și se continuă cu marginile laterale ale rădăcinii nasului. Proeminența zigomatică sau arcul zigomatic formează proeminența obrazului și se compune din procesul malar al maxilei (median), osul zigomatic (central) și osul temporal (postero-lateral).

Regiunea inferioară este partea feței situată între baza piramidei nazale și punctul cel mai inferior al bărbiei. Este formată din buza superioară, filtrum, deschiderea gurii, buza inferioară, mandibula și bărbia. Mandibula sau maxilarul inferior este format dintr-o parte orizontală numită corpul mandibulei și două părți simetrice, ramurile mandibulei, perpendiculare pe corp și unite cu extremitățile corpului mandibulei într-un unghi aproape drept. Bărbia este partea cea mai inferioară a feței, situată sub buza inferioară, incluzând proeminența centrală a corpului mandibulei.

Pentru textul integral vezi ediţia print Medica Academica, Februarie 2012.

E drept să spun că una dintre Reuniunile Chirurgilor din Moldova de la Piatra Neamţ, de dina­inte de Revoluţie, a avut ca temă un important capitol de iatrogenie: Complicaţiile Chirurgiei Diges­tive. Era o modalitate de a pătrunde într-un domeniu aproape „tabu”, întrucât era interzis să vorbim despre altceva decât despre succese şi realizări, şi în nici un caz de necazuri, com­plicaţii şi câte altele. A fost o sesiune extrem de animată şi disputată şi au existat destui profe­sionişti de marcă, având o bogată experienţă, care erau departe de înţe­legerea corectă a conceptului de iatrogenie, apelând la sentinţe nefireşti, dacă nu extremiste sau neconforme cu realitatea.

Din punct de vedere semantic, termenul de IATROGENIE nu este corect întrutotul, fiindcă sensul strict (iatros = medic şi genie = generatoare, producătoare) ar însemna că este vorba de generare de medici. Mult mai adecvată ar fi denumirea de Iatropatie sau Patoiatrie, care definesc o stare patologică indusă de medic sau de mijloacele pe care acesta le pune în operă pentru atingerea scopurilor sale, respectiv terapia diverselor boli. Dar puterea de circulaţie a unor termeni, chiar incorecţi, este deosebită, şi numai cu multă insistenţă şi destule dificultăţi pot fi înlocuiţi.

În 2002, exprimându-se despre iatrogenie, profesorul Bernard Devulder, Şeful Catedrei de Medicină Internă a Universităţii din Lille, scria: „Iatrogenia este inerentă practicii medicale. Şi este la fel de inacceptabil s-o negăm sau să-i ignorăm importanţa, ca şi de a-i diaboliza pe doctori”. Recunosc că-mi place termenul de „diabolizare”, dar ceea ce trebuie să reţinem este că iatrogenia face parte integrantă din actul medical, este o faţetă a acestuia indiferent de natura lui, dar că, atâta vreme cât medicul acţionează conform principiilor acceptate şi nivelului atins de medicină de care dispunem, medicul nu trebuie timorat de riscul iatrogeniei, astfel încât să nu mai ştie cum să-şi îndeplinească sarcinile. Dimpotrivă, această realitate ne obligă la cu­noaşterea, mereu mai corectă şi mai profundă, a tuturor aspectelor de iatro­genie, astfel încât specialistul, în deplină cunoştinţă de cauză, să poată exclude sau, cel puţin, să-i minimalizeze la maxim incidenţa şi implicaţiile.

Iatrogenia este la fel de veche ca şi medicina însăşi, şi primul act cu conotaţie medicală, conştient sau nu, a conţinut în esenţa lui şi germenul iatrogeniei. Istoria medicinii este plină de o ade­vărată anecdotică referitoare la rezultatele ei, şi chiar de pedepsele aplicate pentru nereuşitele celor care îndrăzneau să abordeze practica medicală. Cine nu a auzit despre pedepsele aplicate primilor medici care eşuau în tratamentele lor – bătaia, spânzurătoarea, pierderea unei mâini sau alte pedepse degradante, direct proporţionale cu poziţia sau rangul bolnavului?! Cu toate acestea, chiar umbrită de această permanentă însoţitoare, iatrogenia, medicina a progresat până la nivelul actual.

Pentru a pătrunde mai adânc sensurile şi nuanţele iatrogeniei, am căutat cât mai multe definiţii ale acesteia. Amintim numai câteva: „o stare psihică reactivă deter­minată de tratamentele medicale sau de condiţiile de spitalizare”, „spaima sau reţinerea faţă de medic”, „o stare generată de atitudinea greşită a medicilor şi a personalului sanitar”, „o stare determinată de boală, dar agravată psihogen de către medic”. Dacă în definiţiile mai vechi iatrogenia se referea, cu precădere, la aspectele de ordin psihic sau psihologic induse de prezenţa medicului, a mediului creat de boală sau de actul medical, în prezent iatrogenia se referă, mai ales, la suferinţele cu substrat organic, somatic, fie că sunt determinate de mijloacele pe care me­dicul le pune în operă pentru tratament, fie direct de către acţiunile acestuia, ca în cazul specialităţilor chirurgicale.

Manifestările de iatrogenie sunt extrem de variate, şi pot merge de la simple tulburări func­ţionale care se estompează odată cu trecerea timpului şi pot dispărea, trecând prin stări patologice reale, care pot reclama chiar intervenţii chi­rur­gicale corectoare, la rândul lor gene­ratoare de iatrogenie, până la pierderea bolnavului care, oricât am fi de acoperiţi de consim­ţăminte, este o nenorocire adevărată pentru toţi cei implicaţi.

La urma urmei însă, putem afirma că, de fapt, întreaga medicină nu este altceva decât o iatrogenie intenţională şi voluntară, de diverse grade, acceptată atât de pacient, cât şi de medic, pentru simplul motiv că de alte posibilităţi de a acţiona împotriva bolilor nu dispunem. Şi, din acest punct de vedere, s-ar putea ca cineva să ceară ca Univer­sităţile de Medicină şi Far­macie să fie denumite Universităţi de Iatrogenie Medico-Farmaceutică. Şi ar fi foarte greu de combătut!

Neîndoielnic că nici un mijloc terapeutic nu este perfect şi lipsit de aspecte de iatrogenie adevărată, pasageră sau definitivă. De cele mai multe ori, actele terapeutice de care dispunem şi care fac parte din panoplia de modalităţi terapeutice nu fac altceva decât să înlocuiască o stare de boală mai severă cu o alta mai puţin gravă, dar care – de data aceasta – poartă pecetea iatrogeniei, pentru că este recomandată, impusă sau realizată de către medic. Este suficient să arătăm că un bolnav cu arterită şi gangrenă a unui membru inferior, care suferă o amputaţie fără de care şi-ar pierde viaţa, schimbă o patologie severă cu una mai puţin gravă, dar reală. Patologia gangrenoasă a fost înlocuită cu disfunc­ţionalităţile unui membru inferior amputat, care va cere terapie de recuperare, protezare şamd. La fel în cazul unui bolnav care a suferit o rezecţie gastrică pentru un ulcer sau un cancer, care rămâne să continue restul vieţii cu un handicap al unuia dintre organele esenţiale ale digestiei. Este adevărat că marea majoritate a bolnavilor se adaptează noii situaţii, dar există şi bolnavi care suferă întreaga viaţă sau reclamă reintervenţii corectoare ori tratamente medicale neîntrerupte. Chiar dacă admitem că ştiinţa chirurgiei moderne a trecut de la caracterul său distructiv la cel funcţional sau la chirurgia de transplant, iatrogenia rămâne.

Dacă împingem exerciţiul mai departe, trebuie să acceptăm că întreaga farmacopee, par­teneră indiscutabilă în procesul terapeutic, cu cele peste 300.000 de preparate medicamentoase înregistrate, este principala generatoare de iatro­ge­nie. Iatrogenia medicamentoasă este binecunoscută, este menţionată în fiecare prospect şi nimeni nu poate face abstracţie de ea. Bolnavul însuşi este pus în situaţia de a alege: face trata­mentul, dar trebuie să accepte şi riscurile unor efecte secundare, sau se plasează în afara terapeuticii. Cu toate acestea, preparatele medicamentoase continuă a fi utilizate pentru acţiunile lor bene­fice, de care nu ne putem lipsi. Cine nu cunoaşte efectele secundare pasagere sau pe termen lung ale principalelor linii de medi­ca­mente de care nu ne putem lipsi, fie că este vorba de antibiotice, corticoizi, tranchilizante, hormoni, antidepresive, somnifere, analgetice şamd?! Fie­care dintre ele au efecte benefice, dar şi efecte secundare, mai ales pentru tratamentele de lungă durată.

Efectele iatrogenice, determinate de tratamentul medicamentos, dispar odată cu întreruperea administrării, după ce aceasta şi-a făcut efectul. Dar acest lucru nu este valabil pentru tratamentele cronice. Este la fel de adevărat că lumea farmaceutică a determinat crearea acelei ramuri surori, farmacovigilenţa, care studiază, adună şi prelucrează efectele iatrogeniei medicamentoase tocmai pentru a pune în circulaţie preparate cu efecte secundare cât mai reduse. Dar farmacovigilenţa nu poate rezolva toate aspectele cu caracter iatrogenic, date fiind infinitatea de răspunsuri la terapia medicamentoasă a fiecărui pacient.

Dacă transpunem problematica în sfera chirurgiei, lucrurile iau o altă întorsătură şi patoiatria este la ea acasă. Şi nimeni nu ne poate contrazice că orice intervenţie chirurgicală, oricât ar fi de funcţională, nu este de fapt un gest făcut împotriva alcătuirilor naturii! Că este vorba de o gastro-enteroanastomoză, o histerectomie, o amputaţie de rect sau de gambă, ele nu reprezintă decât o altă patologie, înlocuitoare, determinată de către chirurgul care s-a pregătit ani şi ani de zile pentru aceasta. Repet, este o patoiatrie intenţională şi voluntară, propusă de medic şi acceptată de pacient, care poate avea efecte benefice sau chiar salvatoare pentru el, chiar dacă nu reprezintă decât soluţii inevitabile. Sigur că, în toată această iatrogenie, realizată cu bună ştiinţă şi cu acordul pacientului, ca soluţie unică, intră în horă marele aliat al chirurgului care nu este altul decât marea putere de adaptare funcţională la noua situaţie sau, în lipsa acesteia, acceptul unui grad mai mic sau mai mare de mutilare sau infirmitate.

Chiar dacă aspectele de iatrogenie interesează toate specialităţile me­dicale, pentru că folosirea oricărui medicament sau procedură medicală poate avea efecte nedorite, opinia publică face pentru chirurgi o excepţie. Dacă pentru alţi specialişti bolnavii vorbesc de lipsă de pricepere sau de proastă pregătire, pentru mânu­itorii de bisturiu realitatea devine una singură şi sentinţa este conturată: „Operaţia a fost greşită!”. Iar pentru cei care au efectuat-o eticheta este la fel de clară: „măcelari” sau, şi mai frecvent, „criminali”. Şi asta pentru că, de fapt, orice gest chirurgical conţine în ţesătura lui o pronunţată nuanţă de agresivitate şi, odată actul chirurgical efectuat, nu se mai poate reveni la situaţia iniţială şi se recurge la alte soluţii care închid cercul vicios.

Iatrogenia, pe locul trei în lume după bolile cardiovasculare şi cele oncologice

Studii de luat în seamă plasează patologia iatrogenă pe locul trei ca frecvenţă în lume, după bolile cardio-vasculare şi cele oncologice, un loc deloc de invidiat. La fel de interesant este că sistemele de codificare a bolilor sau cauzelor de deces aflate în cir­cu­laţie nu codifică în nici un fel iatrogenia şi cauzele de iatrogenie, toate fiind men­ţionate la afec­ţiunile respective, fără specificarea iatrogeniei. Este probabil o reţinere deliberată, tocmai pentru a evita deschiderea unei Cutii a Pandorei şi determinarea unei stări de discordie fără de sfârşit. Astfel încât, în cele din urmă, societăţile de asigurări şi avocaţii trăiesc destul de bine din rezolvarea situaţiilor de iatrogenie hotărâte de instanţele judiciare.

Dacă ne referim la impactul economic şi la costurile determinate de iatrogenie asupra societăţii, acesta este imens, fiind determinat de costurile spitalizărilor repetate şi ale incapacităţii de muncă, ale invalidităţilor, ale necesităţilor de tratamente corectoare, protezărilor şamd. În fapt, studii complexe referitoare la aceste realităţi lipsesc, dar costul lor este, fără îndoială, imens.

Ceea ce nu se poate nega este că această patoiatrie este o realitate şi că pentru serviciile de chirurgie este un subiect la ordinea zilei, veşnic generator de discuţii sau chiar de conflicte şi stări de tensiune, de care nici pacienţii şi nici chirurgii nu pot face abstracţie. Precizăm că nu ne oprim asupra acelor cazuri în care este vorba de lipsă de calificare, de depăşire a competenţelor sau chiar a lipsei de capacitate de apreciere a pro­pri­ilor valenţe profesionale – din păcate, nu foarte rare – generatoare de iatrogenie certă şi justificată, ci încercăm să evidenţiem cauzele iatrogeniei reale, adevărate şi cum se ajunge la ea.

Credem că nu este lipsit de interes să vedem cum pot fi categorisite diferitele elemente de iatropatie, încercând să definim noţiunile pe care le putem invoca, nu neapărat pentru justificarea lor.

Considerăm că principalii actori ai iatrogeniei sunt eroarea, greşeala şi abuzul. Deşi, în mare, ele sunt surori gemene – pentru că efectele lor sunt superpozabile, dacă nu identice – există unele nuanţe care le diferenţiază. În acelaşi timp, nu putem face abstracţie de marele regizor care este reprezentat de condiţiile de desfăşurare a actului terapeutic. Din nefericire, aceste condi­ţii – nu întotdeauna cele mai adecvate, cel puţin pentru noi – creează premisele iatrogeniei.

Eroarea

Eroarea este, de fapt, o lipsă de concordanţă între propriile noastre percepţii şi realitatea obiectivă,  verificată ori confirmată de practică. Nimic mai corect şi mai adevărat! Erorile medicale sunt posibile pentru că şi medicul ia contact cu realitatea prin propriile sale percepţii – aflate sub imperiul simţurilor care au unele limite şi imperfecţiuni – ca şi prin capacitatea de inter­pretare a noţiu­nilor cu care operăm zilnic şi care ne pot înşela. Spunea profesorul Juvara, nu fără dreptate, că aparatele nu greşesc niciodată. Rezultatele lor sunt corecte, ele răspund aşa cum au fost planificate şi concepute să ni le ofere. Noi suntem cei care interpretăm datele oferite de acele aparate şi putem greşi. Simţurile noastre ne pot juca diferite feste chiar în situaţiile în care fo­losim diferite instru­mente tocmai pentru a creşte performanţele simţurilor. De aceea, este foarte important ca în­treaga noastră activitate să se desfăşoare în echipă, care să acţioneze ca o echipă, fără a se supune, orbeşte, conducătorului acesteia. Este important ca dreptul la cuvânt al tuturor componenţilor echipei să fie egal şi respectat, să se poată exprima în deplină libertate şi nu să accepte tot ce li se oferă de-a gata, fără nici un fel de contribuţie personală. Conducătorului echipei îi revine sarcina, deloc simplă sau uşoară, de a dirija opiniile tuturor membrilor săi şi de a alege cele mai adecvate soluţii. Degeaba există o echipă care este dominată de personalitatea reală şi incontestabilă a conducătorului, atâta vreme cât personalitatea celorlalţi nu se exprimă în nici un fel.

De aceea, legiuitorul a hotărât ca orice intervenţie chirurgicală să se desfăşoare numai şi numai în echipă. Îmi pare rău că dau exemplu tocmai cazul colegului Ciomu, dar personal cred că el s-a aflat într-un moment de siderare a capacităţilor sale intelectuale, şi tocmai lipsa unui ajutor adecvat şi calificat care să preia conducerea operaţiei a dus la catastrofa binecunoscută.

Pentru textul integral vezi ediţia print Medica Academica,  luna Decembrie 2011.

Aşa cum pictorul, în faţa modelului său, sesizând trăsăturile, le abandonează uneori accentuând defectele, tot aşa dismorfologistul dobândeşte o competenţă vizuală care-i permite să identifice, să observe, să analizeze, să înregistreze şi să compare imaginile. Uneori el este în situaţia fericită de a recunoaşte imediat o anomalie sau un sindrom ca şi cum ar recunoaşte o persoană cunoscută. Dar cel mai adesea, chiar şi cel mai experimentat dismorfologist nu poate identifica un fenotip malformativ. El trebuie să recurgă de cele mai multe ori la cataloage descriptive, atlase fotografice şi – mai nou – la baze de date computerizate cum ar fi programul POSSUM (Australia) sau programul OXFORD (London dysmorphology database and dysmorphology photo library).

Definirea unei trăsături ca fiind dismorfică este posibilă, în cazul anomaliilor majore, prin simpla observaţie. Anomaliile dismorfice care sunt însă mai discrete nu pot fi definite prin simpla observaţie, ele necesitând confirmarea prin măsurători de somatometrie (sin.: morfometrie, antropometrie).

Dismorfologia cunoaşte în prezent o dezvoltare accelerată. Numărul sindroamelor dismorfice s-a triplat în ultimii 25 de ani. Sindroamele dismorfice în curs de identificare se publică în revistele de specialitate cu un ritm de două pe săptămână.

Termenii folosiţi de clinicieni pentru descrierea diferitelor părţi ale corpului s-au utilizat de-a lungul timpului deseori la întâmplare şi, de cele mai multe ori, fără coordonarea lor. Ultimul deceniu a fost marcat de o dinamică extraordinară a studiilor privind etiologia, patogenia, epidemiologia, morfogeneza, mutaţiile genice şi intervenţiile terapeutice. Pentru fundamentarea acestor studii, clinicienii şi cercetătorii recurg deseori la comparaţii între pacienţi sau între sindroame. De aceea este necesară standardizarea termenilor folosiţi în descrierea fenotipului uman astfel încât să se ajungă la o uniformizare a lor, acceptată internaţional. În acest scop sunt constituite grupuri internaţionale de studiu, special formate pentru a încerca să ordoneze acest domeniu aparent foarte stufos.

Principalele regiuni anatomice dismorfice sunt: craniul şi faciesul, maxi­la, mandibula şi obrazul, ochii şi regiunea peri-orbitală, nasul, gura şi regiunea peri-orală, urechile, gâtul, toracele, abdomenul (inclusiv regiunea anală), organele genitale externe, membrele, tegumentele, la care se adaugă tipul constituţional şi statura.

În lucrarea de faţă prezentăm selecţiuni din terminologia standard propusă pentru regiunea craniană, iar în ediţii viitoare vom aborda succesiv alte regiuni anatomice.

Dismorfismul cranian

Configuraţia anatomică a extremităţii cefalice (cranio-faciesul) este în cea mai mare parte legată de conformaţia oaselor feţei şi a calotei craniene (Fig. 1).

Calota craniană este formată din două oase frontale, două oase parietale şi un os occipital. În perioada fetală, la naştere şi în primii ani de viaţă, aceste oase sunt despărţite între ele prin 5 suturi craniene majore: frontală (nepereche), coronară (pereche), sagitală (nepereche), lambdoidă (pereche) şi scuamoasă (pereche). Direcţia normală de creştere a oaselor craniene este perpendiculară pe aceste suturi.

Faciesul poate fi divizat în trei regiuni:

–  Etajul superior sau fruntea este regiunea cuprinsă între sprâncene, mar­ginea inferioară de inserţie a părului şi oasele temporale. Aici se disting creasta frontală supra‑orbitală şi glabela (punctul cel mai pro­eminent al osului frontal si­tuat median, deasupra rădăcinii nasului).

–  Etajul mijlociu este regiunea cuprinsă între marginea inferioară a orbitei şi baza piramidei nazale, inclu­zând oasele malare şi zigomatice, precum şi obrajii.

–  Etajul inferior este regiunea cuprinsă între gură şi punctul cel mai inferior al bărbiei, fiind format din mandibulă şi bărbie.

Dismorfismele craniene includ anomalii de mărime şi anomalii de formă ale craniului.

Anomaliile de mărime ale craniului sunt macrocefalia şi microcefalia.

Macrocefalia se defineşte, obiectiv, prin circumferinţa craniană peste percentila 97 pe nomograme cu standarde pentru vârstă şi sex. Subiectiv, craniul este aparent mărit, disproporţionat cu faciesul mai mic (Fig. 2). Termenul macrocefalie înlocuieşte termenul de macrocranie.

Microcefalia se defineşte, obiectiv, prin circumferinţa craniană sub percentila 3 pe nomograme cu standarde pentru vârstă şi sex. Subiectiv, craniul este aparent mic, disproporţionat cu faciesul mai mare (Fig. 3). Termenul microcefalie înlocuieşte termenul de microcranie.

Anomaliile de formă ale craniului constau în modificarea formei, obişnuit sferică. Poate fi evidenţiată subiectiv, dar în cele mai multe cazuri este necesară confirmarea somatometrică prin măsurarea diametrelor craniene cu ajutorul compasului sau, cu mai multă precizie, radiologic, şi apoi stabilirea unor proporţii între ele.

Modificările de formă ale cutiei craniene apar cel mai adesea prin craniosinostoze, afecţiuni caracterizate prin închiderea primitivă sau prematură a uneia sau a mai multor suturi craniene, ceea ce duce la anomalii de formă şi de simetrie a cutiei craniene.

Cele mai comune anomalii de formă sunt brahicefalia, dolicocefalia, turicefalia, trigonocefalia, plagiocefalia, occiputul aplatizat, occiputul proeminent.

Pentru textul integral vezi ediţia print Medica Academica,  luna Decembrie 2011.

Prezentăm cazul pacientei U.A., de 55 de ani, care se internează în Secţia Clinică de Psihiatrie a Spitalului Clinic Judeţean de Urgenţă Arad pentru următoarele simptome: episodice stări de nelinişte psihomotorie care se transformă uneori în hetero- şi autoagresivitate fizică şi verbală, dezorientare temporo-spaţială, sever deficit mnezico-prosexic, tulburări ale funcţiei de execuţie, scăderea capacităţii de abstractizare în special în sfera planificării propriilor activităţi, restrângerea marcată a sferei de interes cu dezinteres pentru preajmă.

Din anamneza efectuată am selectat doar datele care au importanţă în susţinerea diagnosticului.

Antecedentele heredo-colaterale sunt pozitive pentru Demenţa Alzheimer, mama şi o soră a pacientei fiind diagnosticate cu această boală.

Antecedentele personale patologice denotă faptul că pacienta este dispensarizată psihiatric din anul 2004 şi nu prezintă boli somatice, epilepsie sau traumatisme craniene.

Consum de toxice. Pacienta con­sumă cafea (1 ceaşcă/zi). Nu consumă alcool, tutun sau alte toxice.

Istoricul de viaţă

Pacienta provine dintr-o familie legal constituită, fiind al şaselea copil din 11 fraţi. A absolvit 11 clase (8 clase elementare şi şcoala profesională cu profil alimentar). Este căsătorită şi are doi copii (fiica – 18 ani, fiul – 16 ani, ambii elevi). Locuieşte împreună cu familia proprie, iar relaţiile intrafamiliale, care la debutul bolii erau descrise ca fiind armonioase, în prezent sunt tensionate datorită simptomatologiei psihiatrice.

Istoricul bolii

Debutul afecţiunii psihiatrice a avut loc în anul 2004, la vârsta de 53 ani, când pacienta  s-a prezentat în ambulatorul de specialitate cu o simpto­matologie de tip nevrotic (de model anxios-depresiv). S-a instituit tratament cu antidepresive de tipul SSRI (Sertralină 50 mg/zi), dar, treptat, se instalează o deteriorare cognitivă globală cu o evoluţie rapidă, care afectează viaţa profesională şi familială a pacientei, astfel încât în anul 2005 are loc prima spitalizare în Clinica de Psihiatrie Arad. Urmează, în decursul următorului an, alte două spitalizări psihiatrice, iar în septembrie 2006 se reinternează în regim de urgenţă pentru tabloul psihopatologic amintit anterior (vezi motivele internării). Pe parcursul internării pacienta prezintă un atac cerebral ischemic tranzitor în urma căruia deteriorarea cognitivă se accentuează semnificativ. Se efectuează CT (tomografie computerizată) craniu, care evidenţiază: atrofie corticală, mai ales hipocampală, leziune ischemică frontală stângă; examen neurologic (fără semne neurologice de focar) şi MMSE (Mini Mental State Examination) = 14 puncte.

Examenul stării psihice

Pacienta este în ţinută neîngrijită, dezordonată (pacienta purtând haine rupte), igienă corespunzătoare, este dezorientată auto şi allopsihic. Câmpul actual de conştienţă este clar. Contactul psihic se realizează cu dificultate: comunicarea este posibilă, dar greoaie.

Expresivitate mimico-gestuală

Faciesul este hipomimic, privirea fixă. Gestica se înscrie în limitele normalului;

Atenţia

Hipoprosexie de concentrare şi persistenţă;

Memoria

Hipomnezie de fixare şi de evocare (pacienta nu îşi aminteşte date noi învăţate, uită unde îşi pune lucrurile, uneori prezintă disnomie);

Percepţie

În momentul examinării pacienta nu prezintă tulburări de percepţie de tipul halucinaţiilor şi iluziilor;

Vorbire

Pacienta prezintă bradilalie, voce cu tonalitate joasă; uneori prezintă balbism.

Gândire

Gândirea este bradipsihică, vâs­coasă, circumstanţială; capacitatea de abstractizare, de organizare şi de planificare a propriilor activităţi este mult diminuată; ca tulburări de fond sunt sesizate prezenţa unor idei delirante de prejudiciu („ne-am certat pentru avere, familia mea vrea să-mi ia pensia, casa, fură din casă”).

Dispoziţia

Dispoziţia este labilă, pacienta oscilând între iritabilitate, irascibilitate şi dispoziţie depresivă.

Comportament

Pacienta prezintă episoade de agitaţie psiho-motorie cu auto şi heteroagresivitate fizică şi verbală (heteroanamnestic).

Apetit alimentar – uşor crescut

Instinct sexual – diminuat

Instinct gregar – tendinţă la izolare socială

Ritmul somn-veghe – este perturbat, pacienta prezintă insomnie parţială cu somn fragmentat, agitat, cu treziri frecvente şi dificultăţi de readormire.

Insight absent.

Examen obiectiv – în limite normale.

Investigaţii paraclinice

Examenul psihologic

La data examinării, examenul capacităţii funcţiilor cognitive relevă: marcată hipomnezie de fixare, capacitate slabă de concentrare a atenţiei ca viteză (v=30) şi exactitate (e=0,53), capacitate slabă de distribuire a atenţiei (e=7); operativitate mentală logică de nivelul unei deficienţe mintale uşoare, limită cu medie (QI=49), înţelegere greoaie, capacitate de învăţare masiv diminuată (Baraj, Praga, Rey, Raven).

Concluzii: potenţial intelectual diminuat în contextul stării actuale până la nivelul unei deficienţe medii (QI=49) cu marcat deficit mnezico-prosexic.

Mini Mental State Examination (MMSE) – scor final 14 puncte (din punctajul maxim de 30). Sunt afectate în special orientarea temporo-spaţială, înregistrarea informaţiilor, atenţia şi calculul, reproducerea informaţiilor, înţelegerea  şi executarea unei comenzi.

Concluzii: disfuncţie cognitivă moderată.

Tomografie computerizată craniană – Atrofie corticală localizată mai ales hipocampal. Leziune ischemică frontală stângă.

Examen neurologic – absenţa semnelor neurologice de focar.

Analize medicale de laborator – valori normale.

Diagnosticul pozitiv

Coroborând datele anamnestice (vulnerabilitate genetică pentru demenţă Alzheimer – mama şi sora pacientei, diagnosticate cu demenţă Alzheimer), datele clinice (debutul insidios şi evoluţia lentă a deteriorării cognitive cu accentuare semnificativă în urma atacului ischemic, examenul psihiatric actual), investigaţiile paraclinice (examenul neurologic, CT craniu, examenul psihologic, analize medicale de laborator) s‑a stabilit diagnosticul de Demenţă mixtă (Alzheimer şi vasculară).

Conform criteriilor ICD-10, diag­nos­ticul de Demenţă este susţinut pe baza prezenţei declinului memoriei şi a gândirii, cu un grad suficient de sever, care afectează viaţa profesională şi familială a pacientei. Sunt afectate înregistrarea, stocarea şi redarea noilor informaţii, iar activităţile binecunoscute şi învăţate anterior sunt de asemenea pierdute. Simptomatologia are o durată mai mare de 6 luni (în cazul de faţă, 2 ani).

În acest caz, demenţa vasculară coexistă cu cea din boala Alzheimer, existând dovada unui episod vascular suprapus pe un tablou clinic ce sugerează boala Alzheimer.

Diagnosticul diferenţial

Demenţa în boala Alzheimer

Simptomatologia a debutat cu aspectul unei demenţe Alzheimer, dar s-a accentuat semnificativ în contextul atacului cerebral ischemic. Există dovezi imagistice pentru demenţă Alzheimer, dar şi pentru cea vasculară.

Demenţa vasculară

În cazul de faţă, simptomatologia cognitivă a debutat lent, anterior atacului ischemic.

Demenţa în boala Pick

În cazul de faţă sunt prezente agitaţia, iritabilitatea, agresivitatea, dar manifestările comportamentale nu au precedat deficitul mnezico-prosexic şi nici nu sunt mai marcate decât tulburările de memorie şi atenţie.

Demenţa în boala Creutzfeldt-Jakob

Evoluţia simptomatologiei cognitive este rapidă, dar sunt absente simpto­mele extrapiramidale (tremor, rigiditate, mişcări coreoatetozice) sau piramidale.

Demenţa în boala Huntington, Parkinson

Nu există istoric de boală Hunting­ton sau Parkinson.

Demenţa în alte boli specificate

Pacienta nu prezintă în antecedente o patologie care ar putea determina demenţă.

Delirium

Sunt afectate memoria, atenţia şi orientarea, dar acestea nu variază în timp, ci sunt constant alterate. Câmpul actual de conştienţă este clar, iar durata simptomatologiei este mai mare de câteva săptămâni.

Sindromul amnestic organic

Sunt alterate atât memoria recentă, cât şi cea de lungă durată pe un câmp clar de conştienţă, dar sunt prezente tulburări de atenţie şi o dete­riorare intelectuală globală. Nu există antecedente sau argumente obiective în favoarea unei leziuni sau a unei boli a creierului care să justifice acest diagnostic.

Pseudodemenţa

Afecţiunea psihiatrică a debutat cu o simptomatologie de model depresiv, dar deteriorarea cognitivă a apărut în ciuda tratamentului cu antidepre­sive.

Retard mental

Pacienta nu a fost diagnosticată în copilărie cu retard mental, iar funcţio­narea socială, profesională şi familială a fost adecvată de-a lungul vieţii până în momentul îmbolnăvirii.

Schizofrenia, Tulburarea schizoafectivă şi Tulburarea delirantă persistentă

Se exclud prin prezenţa unui marcat deficit mnezico-prosexic care a precedat apariţia simptomatologiei delirante.

Pentru textul integral vezi ediţia print Medica Academica,  luna Decembrie 2011.

De ceva timp se anunţă constant, pe diverse meridiane, câte o descoperire a elixirului tinereţii. Credeţi în tinereţe fără bătrâneţe ?

Este o disperare în cercetarea medicală mondială şi se fac nişte investiţii enorme pentru a stopa fenomenele de îmbătrânire care încep să se manifeste la vârste din ce în ce mai tinere. Cu toţii ne-am dori să oprim trecerea anilor şi să fim sănătoşi până la final. Din păcate, bătrâneţea este inevitabilă dar, din fericire, astăzi există soluţii pentru a lupta cu timpul. Fără a obţine nemurirea, putem prelungi perioada în care suntem tineri. Secretul stă în prevenţie. De noi depinde modul în care îmbătrânim. Dacă tratăm cu toată atenţia, din tinereţe, perioada din viaţa noastră care începe după 45-50 ani, putem șterge din dicţionarul personal expresia „bătrâneţe, haine grele”.

Există diagnosticul de… bătrâneţe ?

În centrul activităţii, apropo de fenomenul de îmbătrânire, cortexul este cel pe care îl analizăm cel mai serios pentru că se pare că avem vârsta cortexului nostru. Îmbătrânirea corticală influenţează major fenomenul de îmbătrânire a întregului organism. Începem să îmbătrânim a doua zi după ce ne naştem, pentru că nu numai cortexul îmbătrâneşte, ci şi elementele esenţiale ale organismului nostru încep să piardă din masa celulară. În jurul vârstei de 25-30 de ani trebuie să învăţăm să percepem modul în care organismul ne anunţă că trecem într‑o altă perioadă a vieţii, care se numeşte senescenţă şi care are mai multe etape. Fiecare dintre noi reprezintă un context individual care, în interacţie cu factorii de mediu, se dezvoltă şi îmbătrâneşte într-un mod cât se poate de particular. Rolul nostru este să intervenim cât mai devreme şi să învăţăm să citim limita atât de subtilă între ceea ce înseamnă îmbătrânire fiziologică, normală, şi trecerea ei, la nivel de subtilitate clinică, spre îmbătrânirea patologică.

Ne îmbătrâneşte numai trecerea timpului sau mai sunt și alţi factori? Care sunt primele simptome ale îmbătrânirii ?

Stresul profesional şi cel social sunt factori de risc major în accelerarea şi accentuarea fenomenului de îmbătrânire. Conform statisticilor, doar 20% dintre cei care muncesc fac o meserie care le place, în timp ce 80% muncesc pentru îndeplinirea unor obiective uzuale. Dar trebuie să fim competitivi şi eficienţi până la 65 de ani, noua limită a vârstei de pensionare. Asta înseamnă că de la 40 de ani (în străinătate se recomandă de la 35 de ani) trebuie să ne preocupe modul în care îmbătrânim, factorii de risc pe care îi avem, genetici sau dependenţi de interacţia cu mediul, şi să începem să luăm în seamă semnalele cortexului. Încetinirea procesului de îmbătrânire a creierului este lucrul care ar trebui să ne preocupe cel mai mult atunci când ne gândim la asigurarea unei îmbătrâniri frumoase, de calitate, care să ne permită să ne bucurăm de viaţă, să fim independenţi şi lucizi cât mai mult timp. La un moment dat, care este altul pentru fiecare dintre noi, organismul nostru încearcă să ne alarmeze prin diferite semnale – dureri, oboseală cronică, insomnie, tot felul de alte semne clinice pe care noi nu le cuantificăm în mod corect atunci când ele încep să apară și pe care organismul nostru le sesizează din timp. Acestea sunt primele simptome ale îmbătrânirii şi nu ridurile pe care le vedem în oglindă. Dar degeaba organismul le sesizează, dacă mintea noastră nu are sensibilitate în a trata cu respect aceste semne, care, atunci când apar, obligă la intervenţia în scop predictiv și preventiv.

Spuneaţi că astăzi, din fericire, avem posibilitatea să ne prelungim tinereţea şi să ne menţinem sănătatea. Există o reţetă secretă sau este la îndemâna oricui doreşte să aibă grijă de propria persoană ?

Reţeta poate fi sintetizată astfel: suntem ceea ce mâncăm, ceea ce înghiţim ca suplimente alimentare. Pe cei mai mulţi dintre noi îi interesează doar în ce măsură trecerea timpului se vede pe chipul şi pe corpul nostru, în ce măsură aceasta ne afectează viaţa intimă, viaţa socială. Și, din păcate, majoritatea oamenilor crede că tratamentele chirurgicale şi produsele cosmetice reprezintă soluţia. Puţini sunt cei care înţeleg că trecerea anilor este o problemă mult mai complexă, care necesită o abordare holistică, super specializată şi individuală. Puţini înţeleg că aspectul exterior depinde de cum te îngrijeşti la interior. Nu toţi îmbătrâ­nim la aceeași vârstă sau la fel.

Ce tratament “la interior” are efecte notabile? Recomandaţi ceva anume ?

Există terapii bazate pe suplimente alimentare, terapii antioxidante, unele dintre ele eficiente. În extractul de struguri este o substanţă – resveratrol – despre care se vorbeşte din ce în ce mai mult că ar fi unul dintre cei mai importanţi „jucă­tori” în ceea ce priveşte încetinirea modificărilor în fiziopatologia corti­cală. Există studii şi există aşa-numita teorie a eficienţei resveratrolice referitoare la primele semne decelabile la nivelul patului cerebral vascular şi la nivelul masei cerebra­le ale fenomenului de îmbă­trânire accentuată, deci patologică, la nivelul cortexului.

Din păcate, nu toate produsele bazate pe resveratrol au studii clinice la nivel european și unele sunt chiar îndoielnice din punct de vedere al calităţii. Unul dintre cele mai noi produse, cu calităţi dovedite prin studii clinice la om, este REVIDOX – combinaţie unică de substanţe active – STILVID 84%, pe bază de stru­gure, rodie şi seleniu într-o cantitate utilă terapeutic. Formula sa concentrează într-o singură capsulă extract integral de strugure și rodie îmbogăţită cu polifenoli, care contribuie într-un mod sinergic la încetinirea îmbătrânirii celulare şi la repararea semnelor interne şi externe ale trecerii timpului. Întotdeauna tratamentul medicamentos trebuie personalizat şi susţinut sinergic de cel bazat pe suplimente alimentare, în funcţie de isto­ria naturală a fiecăruia dintre noi, de nevoia personalizată (evaluare de specialitate) pentru prelungirea perioadei active din viaţa noastră şi păstrarea gradului de independenţă până la vârste înaintate.

Pentru textul integral vezi ediţia print Medica Academica,  luna Decembrie 2011.

Osteoporoza postmenopauză este rezultatul deprimării estrogenice. Această deprivare determină o accelerare a turn­over-ului osos cu pierdere de os, o deteriorare a micro-arhitecturii osoase (perforarea și pierderea trabeculelor osoase în osul spongios, subțierea corticalei și creșterea porozității) și creșterea fragilității osoase și o susceptibilitate crescută la fractură.¹ Mecanismul central al activării osteoclastice și al resorbţiei osoase crescute, care apare ca și consecință a deprivării estrogenice, îl constituie expresia crescută a RANKL- ligandul receptorului activator al factorului nuclear – κB.²

Agenții antiresorbtivi (în special bisfosfonații care conțin N) sunt agenții terapeutici cei mai folosiți în prevenția și tratamentul osteoporozei postmenopauză, care prin legarea la suprafața mineralizantă a osului inhibă activitatea resorbtivă a osteoclastelor mature. Acest lucru conduce la creșterea densității minerale osoase și la scăderea riscului de fractură.³ Denosumabul este un agent anti-resorbtiv nou care inhibă resorbţia osoasă mediată de osteoclaste printr-un alt mecanism decât cel al bisfosfonaţilor.

Denosumabul este un anticorp monoclonal complet uman, a cărui țintă este sistemul RANKL/ RANK. Este o imunoglobulină care aparține subclasei Ig G2 ce leagă cu o mare afinitate RANKL pe care în acest fel îl împiedică să se lege la receptorul său RANK și în consecință reduce diferențierea precursorilor celulari (transformarea monocito-macrofagelor) în osteoclaste mature, scade funcția și supraviețuirea osteoclastelor activate și inhibă reversibil resorbţia osoasă mediată de osteoclaste.^4,5

Denosumabul leagă cu o înaltă specificitate numai RANKL și nu pe ceilalți membri ai familiei TNF din care face parte și acesta (TRAIL- ligandul inductor al apoptozei în relaţie cu TNF, TNF-α, TNF-β sau ligandul CD40). RANKL este secretat de celulele stromale ale măduvei osoase hematogene, de osteoblaste, dar și de limfocitele T și, într-un procent mai mic, de limfocitele B, stabilind astfel o legătură cu osteoliza indusă de inflamație.⁶ Deși acesta este produs cel puțin în parte de celulele inflamatorii activate în timpul procesului inflamator, antagonizarea semnalizării RANKL/RANK nu are efect pe proliferarea sau activarea celulelor inflamatorii.⁷ De altfel, un studiu randomizat dublu orb controlat placebo de faza a 2-a, care a evaluat efectul denosumabului pe modificările structurale la pacienții cu artrită reumatoidă care primeau methotrexat, a arătat că denosumabul supresează markerii turnover-ului osos, dar nu are nici un efect asupra îngustării spațiului articular sau pe activitatea bolii.⁸

Indicația Denosumabului

În 2010 EMEA a aprobat denosumabul pentru tratamentul osteoporozei postmenopauză la femeile cu risc crescut și pentru tratamentul pierderii osoase apărute după ablația hormonală pentru cancerul de prostată. FDA a aprobat denosumabul pentru tratamentul osteoporozei postmenopauză la femeile cu risc înalt de fractură definit printr‑un istoric de fractură osteoporotică sau factori de risc multipli pentru fractură, sau în situațiile eșecului terapeutic sau a intoleranței la alte terapii disponibile pentru osteoporoză⁹ și, mai recent, în 2011, pentru alte două indicații: tratamentul pierderii osoase la femeile cu risc înalt de fractură care primesc tratament adjuvant cu inhibitor de aromatază pentru cancerul de sân și la bărbații cu risc înalt de fractură care primesc terapie pentru deprivarea androgenică pentru cancerul de prostată non-metastatic.¹⁰ În Ghidul pentru diagnosticul și tratamentul osteoporozei postmenopauză, aprobat de Ministerul Sănătății prin Ordinul 1324 din 18.10.2010, publicat în Monitorul Oficial 799BIS/30.11.2010, denosumabul este prezentat ca terapie antiresorbtivă de primă intenție cu evidențe (recomandare A) de reducere a riscului de fractură vertebrală, non-vertebrală și de șold, fiind indicat la:

•  Pacientele cu osteoporoză şi scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, la coloană sau șold

•  Paciente cu fractură de fragilitate (șold, vertebră, humerus, bazin, antebraț) și scor T mai mic sau egal cu -2 DS

•  Paciente cu scor T mai mic sau egal cu -2 DS în tratament cortizonic cronic (peste 5 mg prednisolon/zi sau corticosteroizi echivalenți și durata peste trei luni)

•  Paciente cu osteoporoză severă pentru unele medicamente.

Denosumabul este condiționat în seringi preumplute de 60 mg cu administrare subcutanată la interval de 6 luni. Supresia resorbţiei osoase se produce rapid (la 12 ore), este profundă (aproximativ 80%) și prelungită (peste 6 luni) și reversibilă. Clearence-ul se face prin sistemul reticuloendotelial, deci independent de clearence-ul renal.

Pentru textul integral vezi ediţia print Medica Academica,  luna Decembrie 2011.

Introducere: Mediastinita acută reprezintă o patologie gravă. Cele mai frecvente cauze sunt reprezentate de infecțiile chirurgicale, perforația esofagiană şi mediastinita necrotizantă descendentă având ca punct de plecare cavitatea orală sau faringele. Prezentăm un caz de mediastinită acută având ca punct de plecare un chist pancreatic – patologie foarte rar întâlnită în practică.

Caz clinic: Pacientă în vârstă de 50 ani se prezintă pentru durere toracică anterioară debutată brusc în ultimele 72 ore cu iradiere toracică, însoțită de hemoptizii minime. Din antecedentele personale patologice reținem că este diagnosticată de cinci ani cu un chist pancreatic, care nu și-a modificat dimensiunile la efectuarea ecografiilor abdominale de control.

Examenul clinic a obiectivat raluri crepitante în baza dreaptă, matitate în baza hemitoracelui stâng, hemoptizii în cantitate redusă, tahicardie-100 bpm, TA-140/80 mmHg, Sa O2-92% fără oxigenoterapie, 97% cu oxigenoterapie. Probele biologice inițiale arată sindrom inflamator biologic și anemie ușoară – Hgb- 10,5 g/dl.

Tomografia computerizată a evidențiat: a)colecție lichidiană neomogenă situată la nivelul mediastinului posterior între esofag, joncțiunea esogastrică şi aorta descendentă; b)pleurezie bilaterală și leziuni de alveolită hemoragică la nivelul ambilor plămâni.

Toracocenteza a arătat un lichid pleural cu amilaza crescută -1611U / l motiv pentru care se suspicionează o mediastinită având ca punct de plecare chistul pancreatic.

Deşi se intervine chirurgical (și se confirmă diagnosticul), evoluţia clinică este nefavorabilă complicându-se cu pancreatită severă şi insuficiență multiplă de organ care conduc la decesul pacientei.

Concluzii: (Pseudo)Chistul pancreatic migrat intramediastinal reprezintă o patologie rar întâlnită în practica medicală. Cheia succesului terapeutic este reprezentată de rapiditatea drenajului colecției mediastinale şi a cavității pleurale, la care se asociază antibioterapia cu spectru larg şi terapia intensivă suportivă.

Caz clinic

Pacienta B.G. de 50 ani se internează pentru dipnee  la eforturi moderate  insoțită de durere toracică interscapulo-vertebrală și hemoptizii mici, repetate. Simptomatologia descrisă s-a instalat cu trei zile anterior prezentării, s-a accentuat progresiv, iar pacienta a ajuns la spitalul nostru fiind trimisă de la altă unitate spitalicească cu suspiciunea diagnostică de trombembolism pulmonar (diagnostic prezumtiv ridicat de contextul anamnestic, tabloul clinic – raluri crepitante în baza hemitoracelui drept, dispnee, hemoptizii – şi de valorile SaO2~90%). La momentul prezentării pacienta relatează două episoade de durere toracică  similare cu cea actuală, în ultimele trei luni, dar fără prezența hemoptiziilor.

Din antecedentele personale patologice reţinem prezenţa unui chist pancreatic de 3-4 cm, diagnosticat anterior cu 5 ani, care nu a prezentat modificări ale dimensiunilor la reevaluările ecografice repetate. De remarcat existenţa unor dureri în etajul abdominal superior relatate în ultimii trei ani pentru care a efectuat repetate investigaţii paraclinice (inclusiv testele pentru porfirie) fără a identifica etiologia acestora. Pacienta este fumătoare activă – aproximativ 25 PA şi  nu are expunere profesională.

Examenul obiectiv la internare a evidențiat: dispnee la eforturi mici, tahipnee-24 respiraţii/min, spute cu caracter hemoptoic, diminuarea MV în ambele baze predominant pe stânga, raluri crepitante în baza hemitoracelui drept, SaO2: 92% fără oxigenoterapie și 97% cu oxigenoterapie, tahicardie-100 bpm, TA-140/80 mmHg.

Analizele de laborator au arătat un sindrom inflamator biologic (VSH – 56 mm/h proteina C reactivă – 98 mg/dl), ușoară anemie normocromă normocitară (Hgb – 10,6 g/dl), echilibrul acidobazic modificat în sensul unei ușoare alcaloze respiratorii (pH – 7,46, pCO2- 28 mm Hg, pO2 – 68 mm Hg, SaO2 – 90,5%).

Radiografia pulmonară a evidențiat voalarea sinusurilor costo-diafragmatice bilateral şi  opacitate latero-toracică stângă (aspect de condensare pulmonară), iar traseul electrocardiografic este normal.

Se efectuează CT toracic cu substanță de contrast care a obiectivat o colecţie lichidiană cu grosimea de 2,5 cm, neomogenă, situată la nivelul mediastinului posterior între esofag, joncțiunea esogastrică şi aorta descendentă (săgeata neagră – Fig1). Tomografic s-au descris și arii întinse, difuz delimitate, cu aspect de sticlă mată la nivelul ambilor plămâni (Fig.2), pleurezie bilaterală cu grosime maximă în SCD stâng şi formaţiune chistică pancreatică de 3,2 cm (descrisă ca pseudochist – săgeata albă – Fig.3).

Ecocardiografia efectuată în camera de gardă nu a evidențiat modificări de cinetică parietală  arătând doar o lamă de lichid de 8 mm anterior de ventriculul drept (imaginea expusă mai sus).

Având în vedere modificările imagistice, tabloul clinic și bilanțul biologic, pacienta se internează cu diagnosticul de 1) alveolită hemoragică în observație etiologică, 2) colecție lichidiană posterioară în observație etiologică, 3) pleurezie bilaterală predominent stângă, 4) chist pancreatic caudal.

Modificările patologice descrise comportă un diagnostic diferențial față de două entități patologice: sindromul de hemoragie alveolară difuză – survenit în vasculite (granulomatoza Wegener, boala Behcet), boli autoimune (lupus eritematos sistemic, polimiozita), boli infecţioase (infecţie HIV, ARDS de orice cauză), cauze medicamentoase (amiodaronă, citostatice, medicație anticoagulantă), sindrom Goodpasture și mediastinită acută – consecutivă în special afecțiunilor esofagiene – ruptură de esofag (carcinom esofagian, chirurgia cardiovasculară şi toracică, endoscopie, dilatații esofagiene), patologiei infecțioase orofaringiene care fuzează descendent (infecții odontogene, abces periamigdalian, abces retrofaringian).

În acest sens, pentru excluderea unei afecțiuni esofagiene, s-a efectuat tranzit baritat care nu arată modificări patologice la acest nivel (Fig 4).

În continuarea demersului diagnostic se decide efectuarea toracocentezei, procedură care practic a determinat în final diagnosticul, scutindu-ne de alte determinări biologice suplimentare. Consecutiv efectuării toracocentezei s-a extras un lichid pleural care macroscopic avea un aspect particular – cafeniu şi uşor turbid, motiv pentru care am solicitat determinarea amilazei. Biochimia lichidului pleural a relevat un exudat – proteine 4,08 g/dl în care valorile amilazei erau mult crescute – 1611 U/l. Întrucât nu existase o simptomatologie abdominală la momentul prezentării nu s-a solicitat determinarea inițială a lipazei, valorile acesteia, obținute ulterior, fiind, de asemenea, peste normal – lipaza serică – 930 U/l. Toate aceste date ne-au orientat către o patologie pancreatică, consultul de chirurgie toracică ridicând suspiciunea de chist pancreatic migrat intra-mediastinal și complicat cu mediastinită acută.

Pacienta a fost operată în regim de urgență, după efectuarea toracotomiei punându-se în evidență un mediastin blocat prin plămân hepatizat, iar la secționarea ligamentului triunghiular s-a obiectivat  o formaţiune chistică cu diametrul de aproximativ 3 cm, având pereții groşi. S-au prelevat biopsii şi ulterior s-a realizat drenaj extensiv al mediastinului posterior exteriorizat prin peretele toracic lateral stâng.

Concomitent cu abordul toracic s-a efectuat şi incizie xifo-ombilicală iar la nivelul bursei omentale s-a evidențiat un chist corporeo-caudal pancreatic de 4/3 cm care se deschide și se constată un traiect al acestuia până la nivelul mediastinului posterior (se efectuează control intraoperator radiografic). S-a realizat splenectomie și pancreatectomie corporeo-caudală cu ligatura separată a arterelor și venelor splenice, iar ulterior drenaj subfrenic stâng, subhepatic şi în Douglas.

Postoperator s-a instituit antibioterapie cu Imipenem – 2g/zi, la care s-a asociat medicaţie antisecretorie şi antialgică. Deși starea generală a pacientei s-a îmbunătățit inițial, după un  interval de patru zile evoluția clinică a fost complicată de apariția infecțiilor nozocomiale, cu creșterea Acinetobacter Baumannii în culturile din secreția traheală şi a Candidei Albicans în hemoculturi. Se dezvoltă un tablou septic la care se asociază instalarea pancreatitei acute – paraclinic apare leucocitoza (L-36000 /microlitru), anemie – Hgb- 8,9g/dl, creșterea valorilor lipazei serice – 1698 U/l, clinic – tahicardie sinusală și febră – 39,2 C. Reevaluarea tomografică a obiectivat un proces atelectatic situat în lobul inferior stâng segmentul postero-bazal și o formațiune chistică la nivelul corpului pancreatic cu diametrul de 5 cm. Ulterior, starea generală s-a degradat rapid prin instalarea coagulării intravasculare diseminate, care nu a răspuns la terapia suportivă și care în final a determinat decesul pacientei, la cinci zile de la efectuarea intervenției chirurgicale.

Examenul histo-patologic ulterior a pus în evidență un chistadenom mucinos pancreatic, cu exulcerație a epiteliului de suprafață, conținut parţial necrozat, dilatații chistice în perete și fibroză.

Pentru textul integral, vezi ediţia print Medica Academica, noiembrie 2011.

MDR-TB, definit ca fiind rezis­tenţa cel puţin la rifampicină (RMP) şi izoniazidă (HIN), implică utilizarea tratamentului cu  medicamente de linia a II-a, care sunt mai costisitoare, mai toxice şi mai puţin eficiente decât cele folosite în tratamentul formelor cu chimiosensibilitate.

Mai nou a apărut problema rezistenţei extensive la medicamente (XDR-TB). Aceste tulpini, în afară de rezistenţele definitorii pentru MDR (la RMP şi HIN), prezintă şi rezistenţă la oricare dintre fluorochinolone şi la cel puţin unul dintre următoarele droguri injectabile folosite în tratamentul TB: capreomicina, kanamicina şi amikacina.

Recent a fost propus şi a intrat în uz termenul de XXDR-TB (extremely extensive drug resistance) pentru cazurile cu rezistenţă la toate medicamentele de linia I şi a II-a.

XDR-TB constituie în prezent o ameninţare în curs de dezvoltare pentru controlul bolii şi pentru răspândirea în continuare a rezistenței la medicament, mai ales pentru pacienţii infectaţi HIV.

În lume, chimiorezistenţa apare prin aplicarea neadecvată a chimioterapiei antituberculoase, care selectează tulpinile rezistente de Myccobacterium tuberculosis apărute prin mutaţii genetice spontane. TB chimiorezistentă pune serioase obstacole în controlul TB în lume. Tulpinile chimiorezistente sunt la fel de contagioase ca şi cele sensibile. TB cu tulpini sensibile se poate vindeca în procent de peste 95%, dar cea cu tulpini rezistente la Izoniazidă sau Rifampicină are şanse de vindecare sub 56%.

Din aceste motive, detectarea rapidă a rezistenţei la medicamente, atât la prima, cât şi la a II-a linie de medicamente antituberculoase, a devenit o componentă cheie a programelor de control al tuberculozei la nivel mondial.

Prevalenţa rezistenţei la medicamente în rândul pacienţilor nou diagnosticaţi este un indicator foarte important pentru evaluarea unui program de control al tuberculozei. Aceasta reflectă  performanţa programului pe o perioadă mai lungă de timp şi indică nivelul de transmitere a acesteia în cadrul comunităţii.

Prevalenţa rezistenţelor în rândul pacienţilor cu tratamente anterioare, pe de altă parte, prezintă mai puţină importanţă, aceste cazuri fiind de multe ori rezultatul noncomplianţei pacienţilor.

Detectarea rezistenţelor medicamentoase se efectua până de curând prin “metode convenţionale”, bazate pe detectarea creşterii M. tuberculosis, în prezenţa antibioticelor. Din cauza perioadei lungi de timp necesare pentru a obţine rezultate, în ultimii ani s-au impus noile tehnologii şi metode de laborator. Acestea includ atât metode fenotipice, cât şi genotipice. Se cunoaşte că activitatea in vivo a medicamentelor anti-TB este dependentă de proprietăţile farmacologice ale medicamentelor (absorbţie, distribuţie, eliminare, biodisponibilitate), de locul de acţiune (intra- şi extracelular), de pH, de ritmul de multiplicare a germenilor expuşi acţiunii lor. În leziunile tuberculoase active se află simultan: germeni în multiplicare exponenţială, germeni cu multiplicare lentă, germeni cu multiplicare ocazională (intermitentă) şi germeni dormanţi.

Metode rapide (neutilizate încă în mod curent în România):

• Testul luciferazei (Jacobs) – în care micobacteriile viabile sunt infectate cu bacteriofagi care transportă gena luciferazei. Luciferaza interacţionează în prezenţa ATP-ului cu luciferina, care emite lumină. Germenii rezistenţi continuă să producă ATP, respectiv lumină.

• LIPA-Rif TB (Line Probe Assay) – metodă bazată pe principiul PCR (Polymerase Chain Reaction), ce permite diagnosticul rapid al rezistenţei la RMP, prin compararea ADN-ului tulpinii de testat cu ADN-ul unei tulpini rezistente la RMP.

• FAST Plaque TB (Biotech, Ipswich, Suffolk, UK) – în care suspensia bacteriană incubată iniţial 24 de ore în prezenţa unor substanţe antituberculoase este infectată cu fag D29. Fagul se multiplică în celulele viabile şi le lizează. Se adaugă suspensie de M. smegmatis care va fi infectată, rezultând “plăci” circulare de liză vizibile cu ochiul liber.

• Amplificarea lanţurilor de polimerază PCR – este o tehnică  de generare in vitro a numeroase copii ale unui segment specific de ADN, pe principiul “şahului persan”.

• Identificarea amplificatului PCR, utilizat ca ţintă, se face cu ajutorul sondelor de hibridizare ADN, un lanţ oligonucleotidic complementar cu secvenţa specifică. Procesul de hibridizare presupune lipirea sondei de secvenţa ţintă.

Date epidemiologice

În primul Raport Global privind chimiorezistenţa, OMS definea ca “zone fierbinţi” teritoriile cu prevalenţa MDR mai mare de 3% la cazurile noi (ca valoare prag a incidenţei crescute pentru MDR).

La momentul respectiv, OMS a identificat 22 de ţări în care anchetele naţionale privind chimiorezistenţa au arătat o prevalenţă mai mare de 3% la cazurile noi. 78% din cazuri se înregistrau în Europa de Est, Asia de Sud-Est şi zona de Vest a Pacificului. Cele mai mari rate ale prevalenţei se înregistrau în ţările din fosta Uniune Sovietică şi în China.

Raportul OMS din 2009 menţionează pentru anul 2007 existenţa a aproximativ 500.000 cazuri de MDR-TB în lume, o mare parte dintre acestea concentrându-se în Asia (India – 131.000 cazuri). În acelaşi raport sunt consemnate 55 de ţări care aveau cazuri de XDR-TB.

Ultimul raport al OMS, din 2010, “Global Report on Surveillance and Response”, prezintă date din 114 ţări. Două treimi din cazurile de MDR-TB se înregistrează în China, în India şi Rusia. Anual sunt estimate 450.000 de cazuri noi MDR-TB. În Africa se estimează existenţa a 69.000 cazuri.

Virusul imunodeficienţei umane (HIV) contribuie la extinderea pandemiei TB, deoarece supresia sistemului imunitar creşte probabilitatea de progresie rapidă de la infecţie TB la boală.

Acelaşi raport semnalează extinderea epidemiei HIV şi în ţările care au făcut parte din fosta Uniune Sovietică (Estonia, Letonia, Republica Moldova), fapt ce a facilitat creşterea numărului de cazuri MDR-TB în rândul co-infectaţilor.

OMS a semnalat pentru prima dată existenţa tulpinilor de XDR-TB la 1 septembrie 2006, în Africa de Sud (provincia KawaZulu-Natal), epicentrul epidemiei HIV/SIDA din această ţară, unde din 544 pacienţi cu TB un număr de 221 aveau forme cu MDR-TB, iar dintre aceştia 53 aveau XDR-TB (44 fiind HIV+).

Chimiorezistenţa în România

În România, sensibilitatea micobacteriilor la medicamente a fost monitorizată din 1965, când a fost efectuată prima anchetă naţională privind chimiorezistenţa.

O evaluare făcută în 2005 de “Surveillance of Drug Resistance in Tuberculosis” a indicat o rată a  MDR-TB de 2,8% la cazurile noi şi de 11,6% la recidive.

Prevalenţa MDR la cazurile cronice a fost estimată la aproximativ 30%.

Aceste valori se situau sub nivelul altor ţări din Europa de Est şi ţările fostei Uniuni Sovietice (pentru cazurile noi: Federaţia Rusă – 15,5%; Kazahstan – 28%; Republica Moldova – 18,8%; Lituania – 20%; Bulgaria – 5,7%).

Monitorizarea fenomenului de chimiorezistenţă a cunoscut după anul 2000 un progres evident, atât pe plan logistic, cât şi al performanţelor de ordin profesional al personalului din cadrul laboratoarelor de bacteriologie BK (bacil Koch). Aceasta a determinat o creştere a fiabilităţii datelor raportate de către România la OMS.

Tratamentul Tuberculozei Multidrog Rezistente

Principii de tratament în cazurile cu chimiorezistenţă:

q Conform cu antibiograma (ABG) efectuată într-un Laborator Naţional de Referinţă

q Asociere de cel puţin 3-4 medicamente de linia I şi II active (prefe­rabil 5)

q Folosirea dozelor maxime

q Administrarea zilnică pe toată pe­rioada tratamentului, sub directă observaţie

q Asocierea tratamentului chirurgical, de câte ori este posibil

q Durata tratamentului: 18 – 24 luni (12 luni de la negativarea în culturi)

q Faza intensivă – durată imprevizibilă (până la negativarea în culturi = 2 culturi negative consecutive la interval de o lună)

-tratamentul injectabil continuă 6 luni după conversie

q Faza de continuare – 18 luni, cu asociere de 4 medicamente orale.

Anamneza terapeutică trebuie riguros făcută pacienţilor (privind tratamentele anterioare), eventual şi a spectrului de sensibilitate cunoscut al sursei de îmbolnăvire. După obţinerea unei antibiograme extinse se procedează la iniţierea unui regim adecvat, individualizat (asocieri, doze, ritm) şi al indicaţiilor de monitorizare a evoluţiei bolii sub tratament (clinice, bacteriologice şi radio­logice).

Se ţine seama în iniţierea tratamentului, până la o ABG fiabilă, şi de prevalenţa rezistenţei la medicamentele de linia I şi a II-a întâlnită în zona respectivă.

Regimurile trebuie să conţină cel puţin 4 medicamente cu eficacitate sigură sau înalt probabilă. Se poate începe tratamentul cu mai multe medicamente, în situaţiile în care:

- nu este cunoscută susceptibilitatea,

- eficacitatea unui medicament este pusă sub semnul întrebării,

- există leziuni pulmonare extinse.

Nu trebuie păstrate ca o “rezervă” unele medicamente.

Iniţierea tratamentului trebuie efectuată în spital, sub directă observare (cel puţin până la negativarea sputei). Indiferent de regimul ales, tratamentul trebuie administrat zilnic şi sub directă observare.

Grupul 1

Agenţi de primă linie:

• pirazinamida (Z)

• etambutolul (E)

• rifabutina (Rf)

Cei mai eficienţi agenţi în schema de linia a II-a şi bine toleraţi.

Dacă un medicament din grupul 1 a fost utilizat într-un tratament anterior eşuat, eficacitatea sa poate fi discutabilă, chiar dacă ABG indică sensibilitate.

Noile Rifamicine (ex. Rifabutin) au o foarte mare susceptibilitate de rezistenţă încrucişată cu Rifampicina.

Grupul 2

Agenţi injectabili:

• kanamicina (Km)

• amikacina (Am)

• capreomycina (Cm)

• streptomicina (Sm)

Toţi pacienţii cu chimiorezistenţe trebuie să primească în schemă un medicament din grupul 2, dacă sensibilitatea este presupusă sau mai ales dovedită.

Dintre aminoglicozide, kanamicina/amikacina constituie prima alegere, având în vedere procentul mare de asociere al rezistenţei streptomicinei la HR rezistenţă, având şi o mai redusă ototoxicitate decât Sm.

Dacă se dovedeşte rezistenţa şi la Sm şi la Km/Ak trebuie introdus în schemă un polypeptid (Capreomicina).

Grupul 3

Fluorochinolone:

• levofloxacin (Lfx)

• moxifloxacin (Mfx)

• ofloxacin (Ofx)

Toţi pacienţii cu HR rezistenţă trebuie să aibă în schema terapeutică (dacă nu există rezistenţă dovedită) o fluorochinolonă.

E preferabil de ales o chinolonă de generaţie nouă: Levofloxacina sau Moxifloxacina.

În ultimul timp, Ciprofloxacina nu mai este recomandată în schema de tratament a MDR-TB (având în vedere utilizarea sa pe scară largă în tratamentul infecţiilor cu germeni banali).

Grupul 4

Agenţi orali bacteriostatici de linia a II-a:

• acid para-aminosalicilic (PAS)

• cicloserina (Cs)

• terizidona (Trd)

• ethionamida (Eto)

• protionamida (Pto)

ETM/PTM sunt asociate de la început în schema de tratament a MDR-TB, având şi un cost relativ redus.

PAS poate fi administrat încă de la început, neavând rezistenţe încrucişate cu alte clase.

Asocierea ETM/PTM – PAS poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale sau endocrinologice (hipotiroidism). Se asociază doar când nu există altă soluţie terapeutică.

Terizidona poate fi utilizată în locul Cicloserinei, având aceeaşi eficienţă terapeutică.

Grupul 5

Agenţi cu rol încă neclar în tratamentul MDR-TB, nerecomandaţi de OMS de rutină:

• clofazimina (Cfz)

• linezolid (Lzd)

• amoxicillin/clavulanat (Amx/Clv)

• thioacetazone (Thz)

• imipenem/cilastatin (Ipm/Cln)

• doze înalte de izoniazida (high-dose H)/ 16–20 mg/kg/zi

• claritromicina (Clr)

Se utilizează în schema individualizată atunci când nu se poate constitui o schemă completă din clasele anterioare (pacienţi cu XDR-TB).

Dozele mari de HIN sunt recomandate de unii experţi la pacienţii cu rezistenţă la concentraţii joase de HIN (>1% bacili rezistenţi 0,2 μg/ml, dar sensibili la 1 μg/ml HIN), nefiind recomandată la cei cu rezistenţă la concentraţii înalte (>1% bacili rezistenţi 1 μg/ml HIN).

Tratamentul chirurgical în tuberculoza multidrog rezistentă îşi găseşte oportunitatea în următoarele situaţii: leziuni unilaterale active, leziuni limitate, spectru extins de chimiorezistenţă fără rezerve terapeutice, hemoptizii majore sau recurente, pneumotoraxul spontan, empiemul TB cu sau fără fistulă bronhopleurală.

La pacienţii M/XDR şi HIV(+), medicamentele antiretrovirale ar trebui folosite indiferent de numărul de LTCD4, cât mai curând posibil după iniţierea tratamentului anti-M/XDR-TB.

Pentru textul integral, vezi ediţia print Medica Academica, noiembrie 2011.